Thomas Jefferson, demokrata-republikanaca, je na volitvah leta 1800 zmagal predsednik John Adams. Vrhovi in padci so zaznamovali njegove zunanjepolitične pobude, ki so vključevale izjemno uspešen nakup Louisiane in grozljiv zakon o embargu.
Leta v pisarni: prvi mandat, 1801–1805; drugi mandat, 1805–1809.
Uvrstitev zunanje politike: prvi termin, dober; drugi mandat, katastrofalen
Barbarska vojna
Jefferson je bil prvi predsednik, ki je ameriške sile zavezal v tuji vojni. Barbarski pirati, ki so pluli iz Tripolija (danes glavno mesto Libije) in drugih krajev v severni Afriki, so dolgo zahtevali plačilo dajatev od ameriških trgovskih ladij, ki plujejo po Sredozemskem morju. Leta 1801 pa so vložili svoje zahteve in Jefferson je zahteval, da prenehajo s plačilom podkupnine.
Jefferson je poslal ladjo ameriške mornarice in kontingent marincev v Tripoli, kjer je kratek angažma s pirati pomenil prvi uspešen podvig v ZDA. Konflikt je pomagal tudi prepričati Jeffersona, ki nikoli ni podpornik velikih stoječih vojsk, da ZDA potrebujejo strokovno usposobljen kader vojaškega častnika. Kot tak je podpisal zakonodajo o ustanovitvi ameriške vojaške akademije v West Pointu.
Louisiana Nakup
Leta 1763 je Francija izgubila Francoska in indijska vojna v Veliko Britanijo. Preden je Pariška pogodba iz leta 1763 trajno odvzela celotno ozemlje Severne Amerike, je Francija odstopila Louisiano (grobo opredeljeno ozemlje zahodno reke Mississippi in južno od 49. vzporednika) v Španijo za diplomatsko "hrambo." Francija ga je načrtovala, da ga bo od Španije dobil v prihodnost.
Dogovor je Španijo nerviral, saj se je bala, da bo izgubila ozemlje, najprej Veliko Britanijo, nato pa ZDA po letu 1783. Da bi preprečila vdore, je Španija občasno zaustavila Mississippi na angloameriško trgovino. Predsednik Washington se je s Pinckneyjevo pogodbo iz leta 1796 pogajal o prenehanju španskega vmešavanja v reko.
Leta 1802 je dr. Napoleon, zdaj francoski cesar, je načrtoval vrnitev Louisiane iz Španije. Jefferson je priznal, da bo francoska ponovna prevzema Louisiane negirala Pinckneyjevo pogodbo, zato je v Pariz poslal diplomatsko delegacijo, da jo ponovno pogaja.
Medtem je vojaški korpus, ki ga je Napoleon poslal v ponovno zasedanje New Orleansa, na Haitiju naletel na bolezen in revolucijo. Nato je opustil svojo misijo, zaradi česar je Napoleon menil, da je Louisiana preveč draga in okorna za vzdrževanje.
Po srečanju z ameriško delegacijo so Napoleonovi ministri ponudili ZDA prodati vso Louisiano za 15 milijonov dolarjev. Diplomati niso imeli pooblastila za nakup, zato so pisali Jeffersonu in tedne čakali na odgovor.
Jefferson se je zavzemal za strogo razlago ustave; to pomeni, da pri razlagi dokumenta ni naklonjen široki širini. Naglo je prešel na ohlapno ustavno razlago izvršilne oblasti in odobril nakup. Pri tem je pocenil velikost ZDA poceni in brez bojevanja. The Louisiana Nakup je bil Jefferson največji diplomatski in zunanjepolitični dosežek.
Zakon o embargu
Ko so se boji med Francijo in Anglijo še stopnjevali, je Jefferson poskušal oblikovati zunanjo politiko, ki je ZDA dovoljevala trgovanje z obema vojskama, ne da bi se zavzela za njihovo vojno. To je bilo nemogoče, saj obe strani menita, da je trgovina z drugo dejansko dejanje vojne.
Medtem ko sta obe državi z vrsto trgovinskih omejitev kršili ameriške "nevtralne trgovinske pravice", so ZDA menile, da so velike Velika Britanija je največji kršitelj zaradi svoje prakse navduševanja - ugrabljanje ameriških mornarjev z ameriških ladij, da služijo britanskim mornarica. Leta 1806 je kongres, ki ga zdaj nadzorujejo demokrati-republikanci, sprejel zakon o ne-uvozu, ki je prepovedal uvoz določenega blaga iz Britanskega cesarstva.
Akt ni naredil dobrega, tako Velika Britanija kot Francija sta še naprej zanikala ameriške nevtralne pravice. Kongres in Jefferson sta se na koncu odzvala z zakonom o embargu leta 1807. Dejanje, verjeli ali ne, prepovedalo ameriško trgovino z vsemi narodi - obdobje. Vsekakor je dejanje vsebovalo vrzeli in nekateri tuje blago je prihajalo, medtem ko so tihotapci dobili nekateri Ameriška roba ven. Toda dejanje je ustavilo večino ameriške trgovine in tako škodilo narodnemu gospodarstvu. Pravzaprav je uničila ekonomijo Nove Anglije, ki se je za podporo svojega gospodarstva skoraj izključno zanašala na trgovino.
Dejanje je deloma temeljilo na Jeffersonovi nezmožnosti oblikovanja kreativne zunanje politike za razmere. Poudaril je tudi ameriško arogantnost, ki je verjela, da se bodo velike evropske države ujele brez ameriškega blaga.
Zakon o embargu ni uspel, Jefferson pa ga je končal le nekaj dni, preden je marca 1809 zapustil funkcijo. To je bila najnižja točka njegovih zunanjepolitičnih poskusov.